Hieronim urodził się w Strydonie (prawdopodobnie na terenie dzisiejszej Chorwacji). Był synem zamożnych ludzi pochodzenia rzymskiego. Studiował w Rzymie pod kierunkiem mistrzów łaciny i retoryki, m.in. Donata. Tam w wieku młodzieńczym – zgodnie z ówczesnym zwyczajem – przyjął chrzest między 358 a 364 r. z rąk papieża św. Liberiusza. W 377 r. w Antiochii przyjął święcenia kapłańskie. W 382 r. uczestniczył w synodzie rzymskim, gdzie na polecenie papieża Damazego zaczął pracować nad poprawianiem dawnego przekładu Nowego Testamentu i psalmów. W latach 382-84 był sekretarzem i doradcą papieża Damazego. Mieszkał na Awentynie, gdzie skupił wokół siebie elitę intelektualną i religijną Rzymu.