Alzheimer uchodzi za twierdzę nie do zdobycia. Biolodzy, farmaceuci i neurolodzy, którzy szturmowali „mury” tej choroby, za każdym razem zostali odparci. Porażki te sprawiały, że kolejne pokolenia medyków bezradnie powtarzały rodzinom chorych: Alzheimer to biologiczny wyrok zapisany w neuronach. Wasz bliski już stracił pamięć i orientację, a niedługo zamknie się w swoim świecie pełnym luk i zacierających się twarzy. Niestety, nie możemy pomóc.

Ostatnio jednak coś się zmienia. Z wiodących ośrodków badawczych płyną nieśmiałe sygnały nadziei. Chodzi nie tylko o spowolnienie nieuchronnego, ale o coś, co brzmi jak science fiction – o cofnięcie choroby.

Nanoleki

Aby zrozumieć wielkość migoczącego na horyzoncie przełomu, trzeba najpierw pojąć skalę wcześniejszych porażek.

Klasyczne podejście do alzheimera koncentrowało się na dwóch winowajcach: toksycznych blaszkach beta-amyloidu i tworzących się wewnątrz neuronów splątkach białka tau. Pierwszy ślady tych patologii dostrzegł Alois Alzheimer. Niemiecki psychiatra wyniki swoich badań ogłosił w 1906 r. Od tamtej pory przez kolejne dekady w nauce dominowała hipoteza amyloidowa. Pozbycie się patologicznych struktur wydawało się logicznym działaniem. Próby ich likwidacji przypominały jednak walkę z hydrą. Złogi nieprawidłowych białek albo odrastały, albo ich usunięcie nie przynosiło pacjentom ulgi.

Badacze z Institute for Bioengineering of Catalonia i West China Hospital postanowili pójść zupełnie innym tropem. Według nich, głównym problemem jest nieszczelna bariera krew – mózg. Ten niezwykle precyzyjny filtr – między układem krwionośnym a mózgiem – w zdrowym organizmie chroni najważniejszy organ przed toksynami, z kolei u osób z alzheimerem bariera „przecieka”. Do mózgu zaczynają przenikać substancje, które nigdy nie powinny tam dotrzeć.

Hiszpańsko-chiński zespół naukowców opracował terapeutyczne nanocząstki, które podano myszom. Do eksperymentu wybrano zwierzęta mające ok. 18 miesięcy, co u ludzi odpowiada wiekowi 65 lat, w którym najczęściej diagnozuje się alzheimera. Ponadto myszy zostały genetycznie zmodyfikowane, by były pogrążone w głębokiej demencji.

Wyniki eksperymentu zaskoczyły wszystkich. Okazało się, że nanoleki nie tylko przywróciły szczelność barierze krew – mózg, ale także aktywowały naturalne mechanizmy „sprzątania”. Poziom beta-myloidu w mózgu spadł o 50-60% w ciągu zaledwie godziny. A myszy – przed podaniem nanoleków zdezorientowane i tracące pamięć – zaczęły zachowywać się jak zdrowe.

– Pokazaliśmy niezwykle szybką eliminację amyloidu, odbudowę zdrowej bariery i cofnięcie zmian chorobowych – powiedziała z ostrożnym entuzjazmem Lorena Ruiz-Perez. Współautorka eksperymentu podkreśliła też konieczność dalszych badań.

Zawodowa powściągliwość badaczki jest jak najbardziej zrozumiała. Wcześniej niejednokrotnie mówiono o przełomie, by potem wycofać się z tego. W przeszłości ograniczano też dopuszczone terapie, np. stosujące leki biologiczne, ponieważ powodowały one wiele skutków ubocznych – m.in. obrzęki i krwawienia w mózgu. W przypadku terapeutycznych nanocząstek kontynuacja badań jest jednak konieczna, choćby dlatego, że żaden model zwierzęcy nie oddaje w pełni złożoności ludzkiego mózgu.

Tłuszcz i epigenetyka

Nie sposób nie zauważyć, że badania hiszpańsko-chińskiego zespołu wpisują się w szerszy trend myślenia o alzheimerze jako o sieci nakładających się na siebie zaburzeń. W pewnym uproszczeniu można powiedzieć, że choroba przypomina „kaskadę problemów”, w której swoje role odgrywają: procesy zapalne, zaburzenia metaboliczne, problemy naczyniowe i błędy w regulacji genów.

Szersze spojrzenie na chorobę otwiera nowe fronty walki z nią. Jednym z nich jest metabolizm komórek odpornościowych. Zespół prof. Gaurava Chopry z Purdue University odkrył, że mikroglej – komórki pełniące funkcję „sprzątaczy” mózgu – u chorych jest „zatykany” kroplami tłuszczu. Winowajcą okazał się enzym DGAT2, odpowiedzialny za gromadzenie się lipidów wewnątrz komórek. Gdy jego aktywność rośnie, mikroglej zaczyna magazynować tłuszcz, traci zdolność oczyszczania mózgu i potęguje rozwój choroby.

Naukowcy z Purdue University przetestowali cząstki blokujące enzym oraz przyśpieszające jego degenerację. U badanych zwierząt przywróciło to sprawność mikroglejowi i zmniejszało ilość amyloidu. Zdaniem prof. Chopry, terapia metaboliczna może się okazać jednym z filarów przyszłego leczenia alzheimera, zwłaszcza że dotyczy procesów, które wykraczają poza same złogi białkowe.

Najbardziej futurystyczny kierunek badań dotyczy epigenetyki, czyli sposobu, w jaki komórki włączają i wyłączają swoje geny. Zespół neuronaukowców z Massachusetts Institute of Technology pod kierownictwem prof. Manolisa Kellisa zaobserwował, że neurony chorych przestają aktywować geny kluczowe dla ich funkcjonowania. Jednocześnie uruchamiają takie, które powinny pozostać wyciszone. To jak utrata wewnętrznego „oprogramowania”, prowadząca do chaosu w komórce.

– Alzheimer to nie tylko blaszki i splątki, ale erozja porządku w jądrze komórkowym – mówi prof. Kellis. Jego pomysł terapii epigenetycznej polega – mówiąc językiem informatyki – na ponownym „przeprogramowaniu” neuronów. Reset ten przywróci dobre ustawienia, co pozwoli komórkom wrócić na właściwe tory.

Na razie jest to tylko teoretyczna koncepcja, choć rozwój narzędzi do modulowania ekspresji genów w dorosłych neuronach postępuje. Jeśli udałoby się opracować bezpieczną metodę epigenetyczną, mogłaby ona zmienić leczenie nie tylko alzheimera, ale także innych chorób neurodegeneracyjnych.

Wyścig z czasem

Nawet najlepsze terapie pozostaną nieskuteczne, jeśli chorobę wykryje się późno. A to zawsze było piętą achillesową w leczeniu alzheimera. Tradycyjne metody diagnozowania, takie jak rezonans magnetyczny czy tomografia, pokazują zmiany dopiero wtedy, gdy choroba już jest zaawansowana. – Używając tych narzędzi, traciliśmy pierwsze 10-20 lat choroby – mówią neurolodzy. Na szczęście na tym polu również dokonuje się bardzo ważna zmiana.

Problem zbyt późnej diagnozy rozwiązuje np. test Fastball EEG opracowany przez naukowców z University of Bath w Bristolu. Jest to 3-minutowe, nieinwazyjne i proste do przeprowadzenia badanie. Za pomocą przenośnego urządzenia można je wykonać nawet w warunkach domowych. Najważniejsze jest jednak to, że Fastball wykrywa subtelne zmiany w aktywności mózgu na długo przed tym, zanim pacjent zacznie zapominać imiona bliskich.

Równolegle powstają testy krwi identyfikujące zmiany w białku tau. One również mogą się stać standardem wczesnej diagnostyki, a potrzeba ta wydaje się ważniejsza dzisiaj niż kiedyś.

W ostatnim bowiem czasie pojawiły się nowe leki: donanemab i lecanemab. Choć ich stosowanie nadal budzi żywe dyskusje w środowisku specjalistów, to USA zatwierdziły je w latach 2023-24, a UE – w roku bieżącym. Według zwolenników, nowe leki mogą opóźnić chorobę o 20-30%. Ale możliwe jest to tylko wtedy, gdy alzheimera wykryje się na wczesnym etapie.

Z pozytywnych informacji płynących z laboratoriów odnotujmy jeszcze badania nad naturalnymi wspomagaczami. Zespół z University of California w Irvine dowiódł, że połączenie nikotynamidu (witaminy B3) i galusanu epigallokatechiny (z zielonej herbaty) podnosi poziom energii w starych neuronach. Pozwala to komórkom samodzielnie oczyszczać mózg z amyloidu. Możliwe więc, że substancje dostępne w suplementach mogłyby w przyszłości wspierać walkę z alzheimerem. A stawka tej walki będzie coraz większa.

Chorych przybywa

Na świecie żyje obecnie 55 mln osób ze zdiagnozowanym alzheimerem, w Polsce – ponad 350 tys. Według Alzheimer’s Disease International, do 2030 r. liczba chorych wzrośnie do 78 mln, a w połowie stulecia będzie ich co najmniej 139 mln. Nadchodzi więc fala demencji, która uderzy głównie w starzejące się społeczeństwa, m.in. takie jak Polacy. Czekają nas więc wyzwania społeczne, ekonomiczne i ludzkie o ogromnej skali.

Jednocześnie od dawna na horyzoncie widać kilka ścieżek, które mogą prowadzić do realnego przełomu w walce z alzheimerem. Jeśli jedna z tych terapii okaże się skuteczna, miliony ludzi odnajdą drogę do bezpowrotnie dzisiaj traconej pamięci.